Cientistas desenvolveram dois novos tratamentos genéticos que conseguiram reverter o declínio cognitivo relacionado à idade em modelos animais Pesquisadores da Universidade Virginia Tech (EUA) usaram ferramentas avançadas de edição genética para restaurar a capacidade de memória em cérebros envelhecidos de animais. A equipa modificou vias moleculares específicas e reativou genes adormecidos em ratos idosos, o que provocou melhorias significativas na sua memória. Esta descoberta sugere que o declínio cognitivo associado à idade é reversível e abre uma nova abordagem para criar tratamentos que o consigam.
«Este trabalho demonstra que a deterioração da memória está relacionada com alterações moleculares específicas que podem ser objeto de estudo e tratamento. Se conseguirmos compreender o que a provoca a nível molecular, poderemos começar a entender o que falha na demência e, com o tempo, utilizar esse conhecimento para desenvolver novas abordagens terapêuticas», afirma Timothy Jarome, professor da Escola de Ciências Animais e da Escola de Neurociência da Virginia Tech e líder da investigação. «A perda de memória afeta mais de um terço das pessoas com mais de 70 anos e é um fator de risco importante para a doença de Alzheimer», afirma o investigador.
As vias moleculares do cérebro
A equipa publicou dois estudos complementares sobre esta investigação. O primeiro, publicado na revista Neuroscience, centrou-se num processo celular chamado poliubiquitinação K63, um sistema de marcação que direciona as proteínas dentro das células cerebrais e lhes diz como se comportar. Quando o sistema funciona corretamente, ajuda os neurónios a comunicarem eficazmente e a formarem memórias. O problema é que o envelhecimento altera este mecanismo de formas diferentes, dependendo da região do cérebro.
No hipocampo, a região responsável por formar e recuperar memórias, os níveis de poliubiquitinação K63 aumentam com a idade, enquanto na amígdala, crucial para a memória emocional, acontece o contrário. Os investigadores utilizaram um sistema de edição genética chamado CRISPR-dCas13 para reduzir os níveis e ver qual o efeito causado pelo aumento artificial da poliubiquitinação K63. Como era de esperar, a memória dos ratos mais velhos melhorou drasticamente. Em seguida, aplicaram a mesma técnica para reduzir a atividade da poliubiquitinação na amígdala e viram como o desempenho da memória também melhorou.
Os resultados demonstram que o cérebro envelhecido não responde de maneira uniforme e que as intervenções devem ser adaptadas a cada região específica. «Juntas, essas descobertas revelam as importantes funções da poliubiquitinação K63 no processo de envelhecimento do cérebro», explica Jarome. «Em ambas as regiões, ajustar esse único processo molecular ajudou a melhorar a memória».
Despertando um gene silenciado
No segundo estudo, publicado na revista Brain Research Bulletin, os investigadores tentaram reativar o IGF2, um gene fator de crescimento conhecido por ajudar na formação da memória. À medida que o cérebro envelhece, a atividade do IGF2 diminui porque o gene é silenciado quimicamente dentro do hipocampo por um processo natural chamado metilação do ADN, que adiciona etiquetas químicas ao ADN e desativa o gene.
«O IGF2 é um dos poucos genes no nosso ADN que é impresso, o que significa que se expressa apenas a partir de uma cópia parental», observa Jarome. «Quando essa única cópia começa a desligar-se com a idade, perde-se o seu benefício.» A equipa utilizou o sistema de edição genética CRISPR-dCas9 para remover essas etiquetas químicas e reativar com sucesso o IGF2. Os ratos mais velhos mostraram uma melhoria significativa na memória depois que o gene foi reativado.
Os investigadores observaram que o momento da intervenção é crucial para o resultado. «Basicamente, reativamos o gene», diz Jarome. «Quando fizemos isso, os animais mais velhos tiveram um desempenho muito melhor. Os animais de meia-idade que ainda não tinham problemas de memória não foram afetados, o que nos diz que o momento é importante. Você tem que intervir quando as coisas começam a dar errado.”
Faltam testes em humanos
Os resultados dos pesquisadores revelam que a perda de memória durante o envelhecimento não é resultado de uma única causa. Em vez disso, envolve vários sistemas moleculares que mudam com o tempo. “Temos a tendência de estudar uma molécula de cada vez, mas a realidade é que muitas coisas estão a acontecer ao mesmo tempo”, explica Jarome. “Se quisermos entender por que a memória diminui com a idade ou por que desenvolvemos a doença de Alzheimer, temos que olhar para o panorama mais amplo”.
Embora os resultados sejam muito promissores, os investigadores admitem que, por enquanto, são estudos pré-clínicos realizados em modelos animais. Será necessário realizar ensaios clínicos exaustivos em humanos para determinar a segurança e a eficácia destas abordagens em pessoas antes que estas terapias genéticas possam estar comercialmente disponíveis nas farmácias. Talvez nunca cheguem a estar. Mas, como dizem os investigadores, o trabalho marca uma mudança fundamental na forma como entendemos e potencialmente tratamos o declínio cognitivo relacionado com a idade.
Ao identificar alvos moleculares específicos que podem ser corrigidos, estes estudos fornecem um roteiro para pesquisas futuras. «Todas as pessoas têm algum declínio da memória à medida que envelhecem», conclui Jarome. «Mas quando isso se torna anormal, o risco de doença de Alzheimer aumenta. O que estamos a aprender é que algumas dessas alterações que ocorrem a nível molecular podem ser corrigidas, e isso dá-nos um caminho para possíveis tratamentos».
